海通國際,Superstring Capital,國信證券,Rebeco荷寶投資,國泰投信

一、公司介紹環節
成都先導藥物開發股份有限公司(以下簡稱“成都先導”或“公司”)致力于打造全球一流的創新型生物醫藥企業,貢獻于更好的人類生命健康。
公司聚焦小分子及核酸新藥的發現與優化,依托DNA編碼化合物庫技術(包括DEL庫的設計、合成和篩選及拓展應用)、基于分子片段和三維結構信息的藥物設計技術(FBDD/SBDD)、寡聚核酸新藥研發平臺相關技術(STO)、靶向蛋白降解平臺相關技術(TPD)等四個核心技術平臺及公司其他關鍵新藥研發能力(藥化、計算科學、生物評價、藥學研究等),打造國際領先的新藥發現與優化研發體系,通過新藥研發服務、不同階段在研項目轉讓以及遠期的藥物上市等多元化的商業模式,為醫藥工業輸出不同階段的新分子實體,以期最終為全球未滿足的臨床需求提供創新藥治療方案。
成都先導自創立以來始終致力于核心技術——DNA編碼化合物庫(DEL)技術的開發、應用和升級,是DEL技術領域的領先者之一,截至目前,公司的DEL庫分子數量已超過1.2萬億;通過系統化的庫分子設計,增加合成分子骨架的種類超過6,000種,基本涵蓋了所有當前已獲批上市的小分子藥物的核心骨架以及臨床在研小分子項目的大多數優勢骨架,合成砌塊接近40,000種。成都先導擁有多個內部新藥項目處于臨床及臨床前不同階段。
成都先導成立于2012年,總部位于中國成都,在英國劍橋、美國休斯頓設有子公司。公司業務遍布北美、歐洲、亞洲、非洲及大洋洲等,現已與多家國際著名制藥公司、生物技術公司、化學公司、基金會以及科研機構建立合作。
二、問答環節
問題1:疫情放開后,DEL篩選和庫定制業務的恢復情況是怎么樣的?客戶的需求和關注點是什么?
回答:跨境交流恢復以后,2023年上半年公司核心業務, DEL篩選實現營業收入4,139.96萬元,同比增加11.64%,DEL庫定制服務實現營業收入2,760.32萬元,同比增加19.92%。在客戶需求上,傳統的DEL定制庫主要用于針對大型藥物公司的常規篩選的定制庫的建設,規模較大,近幾年趨向于定制庫(小型專有庫)的建設;此外,初創企業和學術機構希望把DEL技術用于自己的研究,但不熟悉技術使用,所以趨向購買OpenDEL?,價格不高但受眾群體大。因此,從基礎需求(小型專有庫)到標準需求(篩選)再到有信心后愿意建立自己的定制庫(大型定制庫),這三方面均有明顯的需求增長。
問題2:DEL和FBDD/SBDD如何協同分子優化?
回答:FBDD/SBDD技術與DEL技術存在很強的技術互補性,尤其在分子片段活性提升和先導化合物優化方面。FBDD技術可以快速對靶點進行成藥性評價,并且有可能快速得到具有親和力的分子片段。DEL技術也可以用于擴展FBDD所需要用到的分子片段庫,大幅度提升其數量和多樣性。SBDD技術有利于DEL篩選產生的苗頭或先導化合物向臨床前候選物的快速轉化。通過結構生物學的方法,可以獲得DEL苗頭或先導化合物與其靶點怎樣結合的信息。該信息的有效使用有利于對苗頭或先導化合物活性及其它成藥性的優化。
報告期內,成都先導與Vernalis(R&D)團隊繼續就將DEL技術應用到Vernalis的FBDD技術平臺,用于探索發現DEL結合分子片段結構的新穎技術,具備DEL技術的敏感性和分子片段特性。與傳統小分子片段篩選相比,它具有獨特的優勢:①篩選蛋白用量少,非常適用于一些蛋白表征或純化困難的靶點;②篩選速度快。從化合物庫篩選到完成片段分析僅需2-3周的時間;③化學空間廣。PAC-FragmentDEL將片段連接到DNA上能夠將更多因溶解度問題不能應用于傳統篩選的片段分子引入至化合物庫中,提升可篩選的化學空間。
問題3:看到半年報里面提到小核酸平臺有自己的遞送系統在開發,可以簡單說一下進展嗎?
回答:目前成都先導肝內靶向的GalNAc在分子水平和細胞水平已經驗證過,目前正在進行體內驗證;基于DEL篩選平臺識別TfR1小分子配體介導的肝外遞送系統以及潛在CNS系統遞送的研發也在同步推進中。
目前大部分小核酸藥物的靶點都是在肝臟,不管是脂質體納米顆粒遞送,還是共軛偶聯遞送,肝細胞會高度表達ASGPR受體,共軛偶聯后很容易富集核酸藥到肝臟并且進入肝細胞內部,但是只能解決肝臟的問題,實際上在人體內還有很多其他的受體配體等,TfR1配體也許可以做到肝外遞送。
成都先導在遞送領域有獨特的研發優勢。過去的遞送方式主要針對器官和組織,我們認為下一代的遞送技術更針對特定細胞的選擇性遞送(類似GalNAc遞送,加一個配體),全球來看,這種技術就是將核酸藥物直接和細胞進行接觸,不需要LNP仍然完成遞送以達到治療效果,我們的DEL技術在新型分子的發現上有明顯的優勢,有可能找到全新的遞送分子。
問題4:公司蛋白降解平臺方面的應用有了哪些進展呢?
回答:公司的TPD(靶向蛋白降解技術平臺)主要在進行從DEL技術衍生的PROTAC和Molecular Glue(分子膠)的開發。目前,成都先導已經表達、純化并篩選了幾十種E3連接酶,從成都先導萬億級DNA編碼化合物庫中也鑒定得到了許多特異性的E3結合分子,尤其是一些沒有報道過任何結合分子的E3。這些分子也逐漸被開發成PROTAC且被證實對靶標蛋白能實現有效降解,比如基于DEL衍生的CRBN分子、BIRC7分子、TRIM21分子的PROTAC開發上。尤其是基于TRIM21分子開發的BRD4 PROTAC,與基于CRBN的PROTAC相比,實現了不同癌癥細胞的降解差異性,為其組織特異性靶向降解的應用提供重要的依據;同時,在特定的癌癥細胞中,其降解能力達到pM級別,優于同類CRBN PROTAC約8000倍。在細胞全蛋白組學質譜分析中,TRIM21對比CRBN的PROTAC,介導了差異性的激酶降解,提示TRIM21在未來TPD領域的應用中具有不同于CRBN的降解靶標空間。更重要的是,TRIM21配體具有潛在的分子膠功能,目前已經展示出對多種腫瘤細胞的抗增殖影響,我們正在積極推進其靶標發現的工作,以充分論證TRIM21作為具備分子膠研究的價值。
問題5:公司將DEL庫篩選業務靶點排他期調整為1年,是否理解為為了增加潛在訂單數量而對此前合同的修正?3年排他期是對化合物知識產權的保護,縮短后是否會影響客戶與先導的信任度和客戶黏性?
回答:DEL庫篩選的速度快,周期短,一般3-6個月時長。之前的3年排他期造成很多高價值靶點無法有效利用DEL龐大的化合物庫資源,為更多客戶產生苗頭化合物。目前成都先導1.2萬億分子的DEL庫化合物空間巨大,多個客戶能從不同的篩選中獲得不同的化合物系列,并擁有各自有獨立的化合物空間和權益。我們將靶點排他期改為1年,是為了讓更多的客戶不因靶點排他期而無法使用萬億級編碼化合物庫。公司的1年靶點排他期調整的是對靶標篩選的獨占期,不會影響到篩選結果中化合物的知識產權,客戶從先導獲得授權的化合物具有終身權益,并可自行進行專利申請。所以縮短篩選的靶標獨占期(排他期)不會影響客戶對先導的信任和客戶黏性。
問題6:如何評價GraphGMVAE對業務的貢獻?是顛覆性的還是某些特定領域可以使用,未來如何拓展他的應用范圍?
回答:GraphGMVAE是成都先導與騰訊合作開發的骨架躍遷工具,是基于分子生成和化合物評價體系,對已驗證化合物產生新的母核結構或置換部分結構,具有超出藥物化學家傳統思維定勢的作用,并克服由于骨架帶來的化合物缺陷,應用于成都先導的部分藥化項目。成都先導使用多種化合物擴展和優化手段,我們基于給定的分子,應用DEL設計、合成和篩選的方法,同樣能夠產生結構新穎、高活性、高選擇性的化合物結構,而且不受限于是否有蛋白結構。以上兩種方法分別適用于蛋白結構已知、需要更為復雜的藥物化學反應和無需蛋白結構、與DEL兼容的化學反應兩種場景,具有各自價值。