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一、研發管線整體進展情況概述

33個在研藥物,14個在臨床;現在4個ADC進入臨床,1000多例人體數據。trop2單藥進入3期臨床;166進入單臂注冊申請,同時驗證性對照研究也啟動。400啟動單臂試驗(完全批準)用于一線和二線兩項晚期RET+NSCLC。除了單靶點后續還有雙靶、雙payload,放射性的ADC設計。今年的里程碑:264(TNBC的3L+)、166和140的NDA。

二、問答環節

(一)SKB264研發相關情況

Q:前兩天DS1062釋放的肺癌數據不太好,怎么看待該事件?264是否有差異化優勢?

目前阿斯利康和第一三共釋放的是中期分析數據,PFS最終分析取得陽性結果,大家猜測沒有達到預期PFS改善。從他們早期數據來看大幅提高PFS還是難度很大。但是我們對自己藥物的數據以及1062,還是期待OS的提高。目前OS還不成熟,可能是沒有達到,還需要隨訪。之前來看ADCOS的數據還是不錯的,例如HER3ADCPFS7-8個月,mOS16個月。

264是完全不一樣的分子,我們ASCO數據來看,安全性和療效都有一定優勢。對于EGFR野生型開發,更注重PD-1/PD-L1一線聯用,往更早期的線程開發。單藥針對EGFR突變的患者,療效更顯著。目前已經啟動三期入組。1062目前報道是針對末線人群,經免疫療法失敗的人群,其中可能約90%EGFR野生型的。SKB264,3期是開展的二線人群,針對一線TKI治療失敗的,人群主要是EGFR突變。

Q:與PD-1聯用于EGFR野生型的1線治療,biomarker的選擇考慮?

我們一線2期很早啟動,還沒有披露具體的數據。后續3期會考慮trop2的表達,不一定按照這個選擇入組,但是trop2表達很大程度跟療效相關。目前已經積累了聯合用藥數據,還在進行各種亞組的分析。一線更關注PFS而不是ORR。去年MSD合作后,把他們開發PD-1伴隨診斷的團隊也放在了TROP2伴隨診斷開發這邊,這塊也是MSD的強項,跟他們臨床團隊一起來開發。

Q:DS1062選擇了經PD-1治療失敗人群,我們是非鱗癌人群,沒有特別篩選PD-L1經治療。3期設計考量?

我們選的人群是EGFR突變的NSCLC,現在標準治療不是PD-1;1062是大部分野生型的,大部分是經過PD-1治療的人群。設計的時候我們差異化的開發,我們早期的肺癌人群分析,EGFR突變的人群可能更好。

Q:我們針對EGFR突變的III期,PFS作為的終點考慮?

我們三期是以PFS主要終點,樣本量356例,充分考慮了次要終點OS的power。希望看到OS也有臨床獲益。不是coprimarypoint。監管已經很明確,PFS獲益和觀察到OS趨勢就可以進行NDA。后面可以根據中期PFS分析跟CDE溝通。

Q:CDE對于TKI耐藥后的臨床,主要終點PFS是否足夠?需要OS嗎?

我們三期是TKI耐藥,跟CDE溝通過,PFS就足夠,OS作為關鍵次要終點。申報有OS的趨勢就行。

Q:EFGR-TKI耐藥后的治療方案,信達已經獲批,康方會申報,對我們的影響?

選擇的對照組-含鉑雙藥方案目前仍為CSCO指南1類推薦,屬于該人群的標準治療之一。信達四藥聯合方案尚未進入醫保,在已經完成3期,和含鉑雙藥相比,沒有觀察到OS獲益。康方AK112還未進行申報,是AK112雙抗聯合化療。

我們單藥還是很大的優勢,特別是TKI耐藥,沒有用過化療的。申報過程中不會因為對方的結果影響我們申報(這個跟單臂不一樣)。另一方面這塊人群還是很大,患者多個選擇。

Q:MSD海外三期是否可以納入中國的人群和數據,參考康方AK112的設計?

目前跟MSD在溝通,他們也很重視EGFR突變的3期。MSD是全球的一個布局,比如會有日本、韓國,歐美國家的納入。我們的3期主要是中國。在探討可能性,加快注冊。海外授權后,他們也會開肺癌3期,預計他們會加快3期的入組。

Q:trop2+PD-1,怎么看待一線安全性和獲益的平衡?

SKB264和DS1062是完全不一樣的分子,linker穩定性、毒素都是不一樣,我們自己聯合PD-L1/PD-1來看,因為AE停藥的比例很低。聯合后沒有觀察到增加間質性肺炎的風險,我們主要是血液毒性。未接受過化療的患者骨髓狀況會比較好,所以推一線。安全性還是很可控,跟PD-1的毒性并不重合。

Q:我們數據下一個節點?

2期EGFR突變人群臨床研究,今年ESMO等會議,針對EGFR突變人群會有更多樣本的數據。

Q:后續臨床節點?

SKB264首發TNBC,計劃今年底NDA。該適應癥有BTD,預期明年下半年獲批。

EGFRmNSCLC是III期,快速啟動66家中心的入組,爭取1年之內完成入組。

HR+/HER2-BC,今年下半年啟動III期。

(二)其他產品研發進展

Q:166現在是晚期BC,未來布局優先方向?

第一個適應癥3LBC;8201推的太快了,數據也很好,很大一部分患者很快會出現耐藥。我們166可能是個很好的選擇,目前也在探索,ADC一定會耐藥,繼續接受相同的毒素ADC的有效性會有影響。我們跟8201毒素不同,我們還是很看好。其他適應癥開發還在探索。

Q:A400進展情況如何?

A400,亮點在于對當前標準治療后(含鉑雙藥化療為基礎)的患者和未經治療患者療效明確,同時對使用過1代RET抑制劑后耐藥的、腦轉移患者都觀察到一定的療效。海外臨床是授權給英國公司在開發,中國這邊剛剛與CDE溝通結束,CDE同意開展單臂注冊研究作為上市申請研究。兩個單臂,分別一線和二線RET融合NSCLC。

(三)與MSD的合作情況

Q:MSD的合作展開介紹?

第一個是聯合開發團隊,主要是臨床開發,包括了biomarker,轉化醫學等等。第二個是CMC團隊的合作,優化、開發、分析方法和工藝的優化。我們和默沙東合作,非常看重他們的K藥,K藥和ADC的聯用市場非常廣闊,1+1大于2。另外默沙東的臨床團隊是全球最好的腫瘤開發團隊之一。

Q:臨床前的項目的推進?

每年1-2個進入臨床,今年會有一個。

Q:MSD之前考慮seagen,后面放棄,除博泰外ADC方面有沒有其他的合作選擇?

目前MSD跟trodelvy和1062都有合作,MSD提供K藥,并且合作是在我們簽署協議之前。MSD現在很重視與我們的合作,全球投資人的會議上重點介紹了我們是其重要合作伙伴。日常項目的溝通也很順暢;當然也不排除,遇到別家有我們沒有的靶點ADC,MSD也會考慮合作。

(四)ADC平臺相關

Q:ADC設計和間質性肺炎的關系?后續的策略和想法怎么避免這個副作用?

目前機制還在探討,與毒素和ADC分子的整體性質有關。我們自己的264幾乎沒有這個副作用(800多人接受治療),有些個例,可能跟新冠也有關系,臨床醫生可能無法準確判斷。我們肺癌3期會入組300多例,到時候會更明確看到是否有這方面風險。

Q:ADC設計的流程?哪些因素優先考慮?

我們在ADC的設計和研發方面建立了完整流程,跨專業部門之間有著“立體”和無縫的銜接。除了考察業界普遍認可的要素以外,長期的研發和試錯過程也讓我們積累了特有的knowhow。我們會針對靶點的生物學特點做重點的分析,對于不利因素,用不同的“毒素-連接子”策略去平衡優化。策略的優劣不會僅從藥效判斷,而是要系統考慮包括非人靈長類安全性等多種因素,做全面和細致的評估。

(五)生產和商業化

Q:264在申報過程中供應鏈體系怎樣?是否有外包?

ADC生產確實很復雜。抗體、毒素、偶聯及無菌制劑,都是缺一不可,比一般的藥品更難。我們CMC團隊很強,核心人員都是海歸科學家,積累了很豐富的經驗,核心ADC產品的核心環節我們會自主生產,目前生產設施能滿足未來幾年的樣品需求,MSD也正在提供全面輔導和幫助,希望我們生產場地未來也成為MSD的多個合作項目的臨床樣品甚至是商業化的生產場地。目前有個別產品的國際多中心臨床樣品供樣是委托給CMO生產,生產工藝具體也是科倫提供技術轉移。

Q:博泰未來商業化的選擇?為何中國biotech都要出海?

大家想出海,一個很大原因美國市場對創新藥的支付體系,確實比國內成熟很多。對于中國創新藥市場,是逐漸成熟的過程。隨著人口老齡化進程,醫保投入也越來越大,對中國創新藥市場充滿信心。我們會建立自己商業化團隊,從乳腺癌開始,HER2和TNBC,明年基本建成,預計500人規模。第二個肺癌預計2025年獲批,差不多規模。加總1000人,覆蓋國內最核心的三甲和腫瘤專科醫院。我們第一步的國際化包括國際商業化,是通過戰略合作伙伴,早期產品海外主要是銷售分成。科倫藥業和默沙東是我們前兩大股東,科倫的中國醫院覆蓋非常廣,醫院準入方面也很強,兩大股東可以為博泰提供全方位的支持,這是其他biotech公司所不具有的資源和優勢。