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一、公司介紹環節成都先導藥物開發股份有限公司(以下簡稱"公司"或"成都先導")是一家從事新藥研發的生物技術公司,總部位于中國成都,在英國劍橋、美國休斯頓設有子公司。成都先導為小分子及核酸新藥發現與優化建立了一個國際領先的,以DNA編碼化合物庫的設計、合成和篩選(DEL),以及基于分子片段和三維結構信息的藥物設計(FBDD/SBDD)為核心的技術平臺。目前,公司基于數千種不同的骨架結構,已經完成超過萬億種結構全新、具有多樣性和類藥性的DNA編碼化合物的合成,并且已有多個案例證實了其針對已知生物靶點和新興生物靶點篩選苗頭化合物的能力及有效性。2020年底,成都先導并購了坐落于英國劍橋的Vernalis公司,該公司是FBDD/SBDD技術的領先者。現在,成都先導擁有約500人的科學家團隊,并且能夠提供一整套從靶基因到新藥臨床試驗申請階段的研發服務,覆蓋范圍包括重組蛋白表達純化、結構生物學、計算化學與藥物化學、生物化學和生物物理學、細胞生物學、體內藥理學、藥代動力學、藥學研究等。成都先導核酸藥物研發平臺包括生物信息學,核酸藥物化學,RNA生物學,分子與細胞生物學,轉化研究,以及臨床醫學等。該核酸藥物研發平臺不僅能提供高質量的定制化的RNAi技術服務,還能提供高質量的siRNA設計、siRNA的快速平行合成與化學修飾,并進行基因敲除活性測試、穩定性測試、脫靶風險評估及核酸藥物體內分布及其他體內外生物功能評價等。目前,公司已在惡性實體腫瘤和免疫性疾病領域建立了小核酸新藥產品管線,旨在開發符合臨床需求的小核酸新藥。目前項目處于早期階段。成都先導業務模式靈活,范圍包括基于單一功能的服務(FFS,如,蛋白表達與純化,結構生物學,生物信息學,計算化學,藥物化學,核酸及有機合成,分析化學,生物物理,細胞生物學,藥代,藥效等),DEL篩選,DEL設計,合成及表征,整合式藥物發現項目,風險分擔項目,合資企業到項目轉讓許可。成都先導建立了自主研發新藥管線,擁有大約20個內部新藥項目,分別處于臨床及臨床前不同階段,目前已有4個項目獲得臨床試驗批件并進入臨床試驗。成都先導業務遍布北美、歐洲、亞洲、非洲及澳大利亞等,現已與多家國際著名制藥公司、生物技術公司、化學公司、基金會以及科研機構建立合作,致力于新藥的發現與應用。二、問答環節問題1:成都先導計算科學平臺(CADD/AI)團隊的發展過程是什么樣的?回答:2012年,成都先導計算科學團隊創立之初,國內對于CADD行業還在探索階段,計算人才畢業后幾乎都流向了科研院所,工業界中分子模擬和化學信息學等專業很難招到合適的人才。起初,公司計算科學團隊只有三四個人。2015年之后,外部業務開始激增,團隊有了更多機會直接與國際頂尖的行業同仁們溝通和交流。由此帶來的顯而易見的好處是團隊的視野得到了拓展,但是相應地,項目交付標準也逐步提高。在那段時間,項目的執行流程和交付標準均實現了快速優化和迭代。同時,幸運的是,成都先導計算科學團隊也在此期間順利完成了升級,加入團隊的新成員快速將過往經驗和數據進行系統化整理和規范,不斷累積的項目經驗和數據復盤進一步提升了整個團隊的能力。2017年以后,隨著人工智能在整個生物醫藥行業實現快速、廣泛的應用,我司計算科學(CADD/AI)團隊也開始朝這個方向布局,從初步設想到一步步執行落地,持續發展至今,已經成長為一個多功能復合型團隊,擁有化學信息學、生物信息學、人工智能和經典的分子對接和分子模擬等多個相關領域的人才。問題2:請問公司與騰訊AILab合作開發分子骨架躍遷新算法的事項現在的進展程度?回答:成都先導與騰訊AILab的合作還在持續推進中,第一階段合作案例的成果已經發表于ACSOmega,同時雙方共同享有基于AI技術的分子骨架躍遷系統。該算法有望加快藥物研發領域中的小分子設計環節,從而大大減少人力以及時間成本。目前基于AI技術的分子骨架躍遷系統已經在我司多個內外部藥物研發項目上進行應用,在有些藥化項目上可以看到AI分子生成+SBDD可以明顯的縮短DMTA(Design-Make-Test-Analyse)循環周期。公司一直以來都對AI在藥物研發領域的進展保持高度關注并不斷進行探索和研究,未來會持續加大在該領域的嘗試,特別是如何把AI技術與我們的核心技術DEL/FBDD/SBDD有效結合,加速挑戰靶點的早期藥物發現過程,這類技術還需要更多的項目實踐來驗證其實用范圍和結果。問題3:成都先導是如何將DEL+AI有效地結合,加速新藥的發現與優化呢?回答:成都先導看重AI技術的化合物空間檢索的能力。經典的高通量篩選是幾千至幾萬個化合物中進行篩選,成都先導的DEL庫已經達到萬億級別,我們可以同時進行萬億級別全庫篩選,加上AI技術的輔助,可以探索的化合物空間就變得更大。AI首先需要足夠的數據去學習,因此可以結合DEL庫,成都先導DEL庫的萬億級別的實體化合物庫,同時也是一個萬億級別的高質量的海量數據庫,與AI的海量信息處理能力,形成有機組合,提高早期研發效率,拓寬可驗證的化學空間,加速先導化合物的優化,最終達到更好的臨床療效。成都先導基于DEL的先導化合物發現平臺,經典的流程是首先進行親和性篩選,篩出來有親和力的化合物之后,用DNA擴增并測序,之后進行可視化數據分析確定化合物結構,然后重新合成化合物,最后進行酶學測試等驗證化合物活性。這個過程有大量數據產生,但是到化合物合成這一步,由于需要考慮化合物合成的成本和時間等因素,會有篩選產生的信息浪費。DEL+AL可以基于篩選出來的相關信息來建立化合物活性預測模型,然后直接篩選市面上已經有的化合物庫,如果發現某些分子有活性特征,就可以購買相應分子進行下一步篩選和優化。成都先導的整個篩選流程目前已經縮短到只需要3個月時間,非常高效。問題4:公司對于這個計算科學(CADD/AI)板塊的戰略部署是什么呢?回答:公司的CADD/AI團隊緊隨公司的整體發展思路和策略,基于公司幾大核心技術平臺:DNA編碼化合物庫(DEL)、分子片段及結構設計(FBDD/SBDD)、小核酸新藥研發平臺相關技術(STO)和靶向蛋白降解(TPD),希望通過協同這些技術平臺和關鍵能力能夠服務內外部更多的創新藥研發項目。主要體現在以下幾個方面:1.在DNA編碼化合物庫(DEL)領域:計算科學團隊著力借助化學信息學、生物信息學、CADD和人工智能等技術實現高質量建庫、數據分析、篩選靶點類型的拓展以及篩選化合物化學空間的拓展等目標。目前,我們在這些方面已經有了一些突破性進展,例如,結合CADD技術進行特定靶點庫的設計、合成和篩選,成功加速了藥化項目的優化過程;結合實驗和生物信息學技術進行RNA靶點的篩選,成功為RNA這一新型靶點類型提供高效的小分子化合物篩選方案;結合人工智能高效的數據理解能力和DEL篩選快速產生海量數據的能力,使用DEL篩選數據進行人工智能神經網絡的訓練,為DEL篩選的靶點成功在市售化合物庫中找到了新的化合物系列。我們期望這些技術突破能夠為客戶項目提供更多、更好的先導化合物。2.在分子片段及結構設計(FBDD/SBDD)領域:計算科學團隊更多是與Vernalis共同推進相關工作。Vernalis團隊在這一領域的經驗非常豐富,與他們合作不僅能加快項目進程,也會給成都團隊的帶來培養和發展。3.在小核酸藥物(STO)領域:成都先導已經搭建起了由核酸藥物研發專家組成的核酸藥物研發平臺,并涵蓋若干關鍵領域,包括生物信息學、核酸藥物化學、RNA生物學、分子與細胞生物學、轉化研究,以及臨床醫學等。計算科學團隊著重在小核酸序列設計方面布局,希望通過高質量的核酸序列設計加速小核酸藥物的早期研發進程。4.在靶向蛋白降解(TPD)領域:成都先導已經具有靶向降解藥物的完整研發能力,包括生物靶點提名、蛋白質工程/表達純化、復合物的分子發現和優化以及后續的生物學評價體系等。計算科學團隊著重在利用CADD技術加速三元復合物優化過程方面布局,提升團隊在蛋白降解早期研發階段的競爭力。問題5:公司未來定位?管線是自己做還是賣給客戶?回答:可以分為幾個階段來說明:1.第一階段成都先導聚焦小分子與核酸藥的設計、發現及優化核心技術平臺(DEL,FBDD/SBDD,siRNA,TPD)及關鍵能力建設(如藥化,計算科學,體外體內生物活性和藥代動力學評價等)開展技術服務和合作研發,產生穩定收入和利潤,并有選擇性地建立自有新藥項目管線。2.第二階段,我們會持續開展技術服務和合作研發,同時我們自己的新藥臨床前管線逐漸飽滿,陸續進入臨床,并將一些自有項目轉讓以實現首付款及里程碑收入,少量項目自己在中國進行做臨床。目前我們自有藥物管線大部分集中在臨床前,少部分進了臨床,臨床項目的持續時間較長,大部分剛剛進入臨床或者做完臨床I期就會轉讓,在轉讓方式上會有內部的嚴格評估,比如海外和國內的權益分開轉讓,還是一起轉讓,相對來說方式比較靈活。客戶如果一旦有里程碑事件發生,我們也可以保持一部分權益,降低風險。3.第三階段,長期來說,成都先導可能在一些特殊治療領域,在中國有自己藥物上市或通過上市許可人制度-,因為我們擁有自己的核心技術和研發能力,以及新藥項目研發核心的知識產權,我們不斷有自己知識產權的可成藥的新分子實體產生。問題6:DEL技術后續是否還會持續迭代?會往怎樣的方向發展?成都先導目前在DEL領域的地位?回答:DEL作為新興技術,和其他各種藥物發現技術處于互補關系和部分應用場景重疊的狀態,隨著DEL技術的發展和提升,將在一定程度上逐漸取代其他技術的部分應用場景,逐步成為制藥公司和生物技術公司獲得苗頭化合物的主流方法之一。目前DEL技術已被越來越多的藥企所認可,特別是全球排名前列的大型企業,前20大藥企中已有18家在應用該項技術。我們相信在未來的5-10年,越來越多的DEL篩選結果將對進入臨床的新藥項目有明顯的貢獻。DEL技術概念相對悠久,但廣泛應用時間相對短,仍然有不少機會進行研究和開發,主要圍繞幾大方向:1、設計與建設更好質量,更加新穎,"成藥性"更好的分子類型;2、擴大DEL技術的應用場景;3、DEL技術自身的創新。目前成都先導DEL庫小分子種類已突破10,000億,是全球目前已知的化合物最多規模最大的實體小分子化合物庫。成都先導已經不局限于單純的雜環化合物庫,公司已經將庫擴展到共價化合物庫,蛋白降解化合物庫,分子片段化合物庫等應用場景更為豐富的小分子化合物庫。公司通過系統化的庫分子設計,增加合成分子骨架的種類至超過6,000種,合成砌塊接近40,000種,基本涵蓋了所有當前已獲批上市的小分子藥物的核心結構,以及臨床在研小分子項目的大多數優勢結構。成都先導自創立起始終致力于DEL技術的開發、應用和升級,是首家在中國進行DEL技術開發及工業應用的公司。經過10年的發展,已成為DEL技術領域的領先者之一,擁有起步早,庫分子多樣性高,篩選技術成熟,篩選成功率高等優勢。從全球已公開的DEL技術合作項目新聞信息統計看,成都先導是DEL技術領域研發服務公司中獲得合作項目數量最多的企業之一,合作對象多為國際制藥巨頭、知名生物技術公司等高質量客戶。主要包括:輝瑞、強生、默沙東、賽諾菲、武田制藥、勃林格殷格翰、利奧制藥、LG化學、基因泰克、Aduro、Forma等。并且,成都先導在過去幾年中發表了數十篇原創科學論文,推動DEL技術創新。在2021年5月28日,成都先導通過美國的專業領域行業信息平臺"FierceBiotech",發布了DEL領域的第一個行業白皮書,旨在推進DEL技術的開發和應用。今后公司將繼續推進各項工作來進一步穩固自己在DEL領域的全球地位。問題7:成都先導DEL技術和蛋白降解(PROTAC)技術結合上有什么優勢呢?回答:目前,用于誘導蛋白降解的小分子主要分為兩種,一種是利用嵌合小分子,即由一段中間體linker連接兩端的目標蛋白配體及E3連接酶配體,將目標蛋白與E3連接酶拉近,從而實現目標蛋白的泛素化進而被蛋白酶體識別并降解;另一種是分子膠,通過改變目標蛋白與E3連接酶底物識別區的相互作用界面,從而實現蛋白水解。嵌合